KETAMIN

Ketamin

Ketamin telah dikenal lebih dari 30 tahun, namun baru dalam beberapa tahun belakangan dapat diterima secara luas dalam praktek anastesi. Ketamin ditemukan oleh Steven dari Detroid dan dicobakan pada sukarelawan di penjara Michican pada tahun 1964. Ketamin mulai digunakan untuk anastesi pada tahun 1965 oleh Domino dan Corssen.

Ketamin atau 2-0-chlorophenyl-2-metylaminocyclohexanone hydrochloride adalah derivat phencyclidine, yang menimbulkan “dissociative anesthesia,” yang ditandai oleh bukti pada electroencephalogram (EEG) tentang dissosiasi antara thalamocortical dan sistem limbic. Dissociative anesthesia menyerupai suatu keadaan kataleptik di mana mata membuka dengan suatu tatapan nystagmus lambat, pasien tidak komunikatif, walaupun nampak seperti sadar, terjadi berbagai derajat gerakan otot skelet hipertonus yang sering terjadi tanpa tergantung dari stimulasi bedah dan pasien tersebut mengalami amnesia serta analgesi yang kuat.

Ketamin telah terbukti dapat dipakai pada berbagai kasus gawat darurat dan dianjurkan untuk pasien dengan sepsis atau pasien dengan sakit parah, hal ini karena efek stimulasi ketamin terhadap kardiovaskuler. Ketamin akan meningkatkan cardiac output dan systemic vascular resistance lewat stimulasi pada system saraf simpatis akibat pelapasan dari katekolamin.

Penggunaan ketamin dalam anesthesia sangat bervariasi. Ketamin dapat diunakan untuk premedikasi, sedasi, induksi dan rumatan anestesi umum. Selain itu penderita dengan resiko tinggi gangguan respirasi dan hemodinamik merupakan indikasi penggunaan ketamin. Hal ini oleh karena beberapa sifat ketamin seperti indeks terapeutik yang tinggi, mempertahankan fungsi kardiovaskuler, kecukupan ventilasi spontan dan tetap utuhnya reflek-reflek laryngeal dan faringeal.

Hubungan aktivitas struktur

Ketamin adalah suatu molekul dapat larut dalam air yang dari sudut bangunannya menyerupai phencyclidine, adanya suatu atom karbon yang tidak simetris mengakibatkan keberadaan dua isomer optis ketamin, yaitu isomer S (+) dan R (-). Hanya campuran yang racemic berisi sejumlah sama dua ketamin isometri yang tersedia untuk penggunaan secara klinis. Ketika dipelajari secara terpisah, isometri yang positif (S) menghasilkan (1) analgesia yang lebih baik, (2) kesadaran lebih cepat, dan (3) lebih rendahnya insiden reaksi terbangun dibandingkan isomer negatif (R). Kedua isometri ketamin mampu menghalangi pengambilan kembali katekolamin ke saraf simpatik postganglion (suatu efek seperti kokain). Pada percobaan secara in vivo ditunjukkan bahwa isomer S (+) ketamin 2 – 3 kali lebih poten dari pada isomer R (-) ketamin dalam analgesia. Pada faktanya bahwa isomer optis ketamin oleh para ahli farmakologis dinyatakan bahwa obat ini saling berhubungan dengan rangsangan yang spesifik.

Mekanisme kerja

Ketamin adalah suatu obat penghilang sakit kuat pada konsentrasi plasma subanestetik, dan efek anestetik dan analgesia mungkin diperantarai oleh mekanisme yang berbeda. Yang secara rinci, analgesia mungkin dalam kaitan dengan suatu interaksi antara ketamin dan opioid reseptor di dalam sistem saraf pusat. Ketamin dan campuran seperti phencyclidin telah memperlihatkan blok nonkompetitif eksitansi neural induksi dengan asam amin N-methyl-D-aspartate (NMDA).

Ketamin dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik yang ringan. Efek terhadap kardiovaskuler adalah peningkatan tekanan darah arteri paru dan sistemik, laju jantung dan kebutuhan oksigen jantung. Ketamin dapat pula meningkatkan isi semenit jantung pada menit ke 5 – 15 sejak induksi. Cardiac index (CI) akan meningkat dari 3,1 liter/menit/m2 menjadi 3,5 liter/menit/m2. Ketamin tidak menyebabkan pengeluaran histamin. Ketamin dilaporkan berinteraksi dengan mu (μ), delta (δ) dan kappa (κ) reseptor dari opioid. Interaksi dengan opioid reseptor ini pada berbagai studi NH – O menduga bahwa ketamin sebagai antagonis pada μ reseptor dan agonis pada k reseptor. N-methyl-D-aspartate adalah suatu asam amino yang bekerja sebagai reseptor dan merupakan subgrup dari opioid reseptor. Ketamin bekerja sebagai suatu antagonist reseptor untuk memblok spinal nociceptive refleks6. Toleransi

silang antara ketamin dan opioids suatu reseptor umum untuk induksi analgesia ketamin. Suatu opioid reseptor teori akan lebih lanjut didukung oleh pembalikan efek ketamin dengan naloxone. Sampai saat ini, pembahasan efek naloxone atau respon ketamin belum selesai. Dalam klinik dilaporkan ketamin tidak hanya digunakan dalam general anestesi tetapi juga regional anestesi. Neuronal system mungkin melibatkan kerja antinosiseptif dari ketamin, blokade norepinefrin dan serotonin reseptor merupakan kerja ketamin sebagai analgesia. Dari berbagai data menduga bahwa aksi antinosiseptif dari ketamin mungkin menghambat jalur monoaminergik pain. Ketamin juga saling berhubungan dengan reseptor kolinergik muskarinik dalam sistem saraf pusat, yang berpusat pada kerja agen antikolinesterase seperti physostigmine mungkin menjelaskan anestesi dari ketamin

Farmakokinetik

Farmakokinetik ketamin menyerupai tiopental dalam onset yang cepat, durasi yang singkat, dan daya larut tinggi dalam lemak. Ketamin mempunyai suatu pKa 7,5 pada pH fisiologis. Konsentrasi plasma puncak ketamin terjadi dalam 1 menit pada pemberian IV dan dalam 5 menit pada suntikan IM. Ketamin tidaklah harus signifikan menempel ke protein plasma dan meninggalkan darah dengan cepat dan didistribusikan ke dalam jaringan. Pada awalnya, ketamin didistribusikan ke jaringan yang perfusinya tinggi seperti otak, di mana puncak konsentrasi mungkin empat sampai lima kali di dalam plasma. Daya larut ketamin dalam lemak (5 – 10 kali dari tiopental) memastikan perpindahan yang cepat dalam sawar darah otak. Lagipula, induksi ketamin dapat meningkatkan tekanan darah cerebral bisa memudahkan penyerapan obat dan dengan demikian meningkatkan kecepatan tercapainya konsentrasi yang tinggi dalam otak. Sesudah itu, ketamin didistribusikan lagi dari otak dan jaringan lain yang perfusinya tinggi ke lebih sedikit jaringan yang perfusinya baik. Waktu paruh ketamin adalah 1 – 2 jam.

Kegagalan fungsi ginjal atau enzim tidak mengubah durasi dari dosis tunggal ketamin yang mempengaruhi distribusi kembali obat dari otak ke lokasi jaringan non-aktip. Metabolisme hepar, seperti halnya dengan tiopental, adalah penting untuk bersihan ketamin dari tubuh. Ketamin tersimpan dalam jaringan dimana dapat berperan pada efek kumulatif obat dengan pengulangan atau pemakaian yang kontinyu.

Metabolisme

Metabolisme ketamin secara ekstensif oleh microsomal enzim hepatic. Suatu jalur metabolisme yang penting adalah demethylation ketamin oleh sitokrom P-450. Enzim dapat membentuk norketamin. Pada binatang percobaan, norketamin adalah seperlima sampai sepertiga sama kuat seperti ketamin. Metabolit yang aktif ini dapat berperan untuk ketamin yang diperpanjang. Norketamin adalah hydroxylated dan kemudian menghubungkan ke glucuronide metabolit yang non-aktif dan dapat larut dalam air. Pada pemberian secara intra vena (IV), kurang dari 4% dosis ketamin dapat ditemukan dalam air seni tanpa perubahan. Fecal kotoran badan meliputi kurang dari 5% dari dosis ketamin injeksi. Halotan atau diazepam memperlambat metabolisme dari ketamin dan memperpanjang efek obat tersebut.

Penggunaan klinis ketamin

Ketamin adalah suatu obat yang unik yang menimbulkan analgesia kuat pada dosis subanestetik dan memproduksi induksi anesthesia yang cepat melalui intra vena pada dosis lebih tinggi. Pemberian dari suatu antisialogogue dalam pengobatan preoperatif sering direkomendasikan untuk menghindari batuk dan

laryngospasme oleh karena ketamin berhubungan dengan pengeluaran ludah. Glikopirolat mungkin lebih baik, seperti atropin atau skopolamin bisa secara teoritis meningkatkan timbulnya kegawatan delirium.

Analgesia kuat dapat dicapai dengan dosis ketamin subanestetik, 0,2 sampai 0,5 mg kg-l IV. Analgesia ditujukan lebih baik untuk nyeri somatik dibanding untuk nyeri viseral. Analgesia dapat dilakukan selama kehamilan tanpa berhubungan dengan depresi Neonatal. Neonatal neurobehavioral score bayi yang dilahirkan lewat pervaginal dengan ketamin analgesia adalah lebih rendah dari pada bayi mereka yang lahir dengan epidural atau spinal anesthesia, tetapi lebih tinggi dibanding skor bayi dengan tiopental-nitrous oksida.

Ketamin digunakan sebagai induksi anestesi dengan dosis, 1 – 2 mg kg-l IV atau 5 – 10 mg kg-l IM. Suntikan ketamin melalui intra vena tidak menimbulkan nyeri atau iritasi pembuluh darah. Kebutuhan untuk intramuskular dengan dosis besar mencerminkan suatu efek metabolisme di hepar yang signifikan untuk ketamin. Kesadaran hilang 30 sampai 60 detik setelah penggunaan intravena dan 2 sampai 4 menit setelah suntikan intramuscular. Kesadaran hilang dihubungkan dengan pemeliharaan normal atau hanya refleks berkenaan dengan depresi faringeal dan laringeal. Kembalinya kesadaran pada umumnya terjadi 10 sampai 15 menit yang mengikuti suatu dosis induksi ketamin intravena, tetapi kesadaran yang komplit dapat tertunda lama. Amnesia dapat menetap untuk sekitar 1 jam setelah kembalinya kesadaran, tetapi ketamin tidak menyebabkan amnesia retrograd.

Efek ketamin pada sepsis dan mediator proinflamasi

Paparan LPS yang akan menyebabkan terjadinya sepsis digambarkan dengan adanya pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-8 yang berhubungan dengan kerusakan endotel dan jaringan. Efek paparan LPS menyebabkan pelepasan beberapa sitokin (TNF, NFkB, IL-1, IL-8, NO) sebagai pertahanan terhadap benda asing yang memiliki dampak positif dan negatif terhadap tubuh. Dampak yang timbul akibat pelepasan sitokin menyebabkan efek inflamasi.

Faktor transkripsi NF-kB mempunyai peranan krusial pada proses inflamasi. Aktivasi NF-kB dapat menuju kearah transkripsi dari protein-protein proinflamasi. Ketamin menghambat aktivasi NF-kB melalui penekanan degradasi IkB-α dan translokasi NF-kB sehingga akan menghambat produksi sitokain proinflamasi. Ketamin mensupresi produksi LPS-induced TNF- , IL-6 dan IL-8 dan rhTNF-induced IL-6 and IL-8 dalam darah manusia. TNF- adalah sitokin pertama yang timbul setelah stimulasi LPS, yang kemudian menstimulasi sekresi IL-6 and IL-8 dari makrofag monosit, neutrofil, dan sel endotel . Supresi ketamin pada produksi LPS induced IL-6 and IL-8 disebabkan efek inhibisi ketamin pada produksi LPS-induced TNF.

Efek ketamin terhadap kapasitas fagositosis makrofage

Ketamin menghambat aktivasi NF-kB melalui penekanan degradasi IkB-α dan translokasi NF-kB sehingga akan menghambat produksi sitokain proinflamasi. Ketamin juga mensupresi produksi LPS-induced TNF-,

IL-6 dan IL-8 dan rhTNF-induced IL-6 and IL-8 dalam darah manusia. TNF adalah sitokin pertama yang timbul setelah stimulasi LPS, yang kemudian menstimulasi sekresi IL-6 and IL-8 dari makrofag monosit, neutrofil, dan sel endotel. TNF- ialah sitokin yang berfungsi meningkatkan stimulasi aktivitas fagositosis makrofag. Efek supresi ketamin terhadap produksi LPS-induced TNFakan menyebabkan penurunan stimulasi TNF- dalam merangsang aktivitas fagositosis makrofag.